Sconvolti dalle amputazioni i due fratelli decidono di intraprendere un viaggio nel mondo di Amestris alla ricerca della pietra filosofale, trovare questo amuleto è l'unica possibilità per avere indietro i loro corpi intatti ed annullare la legge dello scambio equivalente, per la quale si ottiene qualcosa solo donando un’altra di uguale valore.

La trama nasconde riferimenti storici di alchimisti realmente esistiti, come l'inventore tedesco che realizzò in Europa la prima polvere da sparo o dell'alchimista Paracelso (pseudonimo dato dallo stesso dottore, forse per semplificare un nome impronunciabile) che sosteneva le leggi alchemiche attribuendo poteri non solo ai quattro elementi naturali ma specialmente a tre elementi basilari come zolfo, sale e mercurio. La passione per la materia permette a Hiromu Arakawa di affrontare il tema dell’alchimia in modo avvincente.

Il viaggio non sarà di più semplici dato che presto i ragazzi scopriranno che la pietra è interesse di molti, saranno costretti a scontrarsi con "homuncoli" senza scrupoli e con il potere di rigenerare le ferite mandati per conto di colui che viene chiamato "Padre " alla ricerca del tesoro alchemico dalle proprietà uniche. Durante i loro viaggio incontreranno antagonisti spietati, pronti a tutto per entrare in possesso della pietra ma anche amici pronti a sacrificarsi per il bene assoluto.

Una curiosità interessante: il manga vede due trasformazioni in versione anime, la prima fu realizzata in concomitanza con la stesura dell'opera e vide la fine prima della conclusione da parte dell’artista della storia nel fumetto. Fu la setta Arakawa a dare alla produzione la possibilità di mandare in onda un finale ideato dai produttori che risulterà molto diverso da quello che poi lei decise per il manga.

Fu proprio grazie al diverso sviluppo delle trame che fu possibile la realizzazione di una seconda versione anime intitolata "Fullmetal Alchemist Brotherhood" che segue con novizia di particolari il manga di Hiromu Arakawa.